• Le sujet se sent mal et perçoit comme un handicape son sexe anatomique..
• La perturbation doit être continuelle depuis au moins 2 années.
• La perturbation doit être indépendante de tout trouble mental éventuel, tel que la schizophrénie.
• Aucune ambiguïté sexuelle organique ou anomalie génétique ne doit être décelée.
• Désir de changer physiquement d'organes génitaux et d'adopter les moeurs de l'autre sexe.

Il existe des différences notables entre les transsexualismes masculins et féminins : Les premiers cas, 5 fois plus fréquents que les seconds, entraînent souvent une mise à l'écart social du sujet, contraint de vivre son désir de transformation, ou sa transformation elle-même, dans le cadre d'une vie marginale.
Chez les femmes souhaitant devenir des hommes, le parcours semble moins problématique sur le plan social, l'acquisition des particularités masculines pouvant se révéler un atout relatif dans le milieu professionnel.

Lorsque le sujet décide de changer physiquement de sexe, au moyen de traitements hormonaux ( développement des seins ou de la pilosité, par exemple) puis d'opérations chirurgicales, il est en général suivi par un médecin et parfois, par un psychothérapeute. D'une manière générale, ces transformations sont échelonnées dans la durée. Nous noterons que des cas de cancer du sein ont été observés chez des hommes ayant suivi un traitement hormonal. Aussi, dans certains cas où le sujet est très perturbé, un risque d'auto-mutilation des organes génitaux (émasculation ) est à craindre en cas d'impossibilité d'opérer chirurgicalement les modifications souhaitées.

A la suite de ces modifications physiques, le sujet cherchera souvent à effectuer un changement d'état civil, afin de valider administrativement son changement de sexe. Cette étape est souvent problématique. Selon FF. Sutton, cette validation administrative et juridique doit dépendre de l'expertise d'une équipe interdisciplinaire qualifiée en la matière (médecins, psychiatres).

Enfin, d'une manière générale, il règne un flou autour de la problématique du transsexualisme. Certains comportements infantiles pourraient éveiller l'intention, de même que des comportements homosexuels ou l'adoption de conduites sociales typiques de l'autre sexe. Au final, il reste difficile de déterminer si le transsexualisme est une forme extrême de perversion sexuelle ou si le déni qui s'opère chez le sujet est en partie d'origine biologique. De récentes études semblent voir une cause du transsexualisme dans la différenciation ultraprécoce des cerveaux masculins et féminins, du point de vue fonctionnel (F. Hartmann).